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癌症:认识日趋明晰
[2014-1-22]
导读:肺癌发病率和致死率均最高、低温利于癌细胞的生长和扩散、癌症干细胞致癌机理被探明……2013年,研究人员在癌症分布、癌症谱、癌症发病机理、癌症特点以及癌症治疗上都有一些独特和新的发现,为癌症防治提供了更多的思路和线索。

2013年,研究人员在癌症分布、癌症谱、癌症发病机理、癌症特点以及癌症治疗上都有一些独特和新的发现,为癌症防治提供了更多的思路和线索。

发病率和癌症谱

——肺癌发病率和致死率均最高

从属于世界卫生组织(WHO)的国际癌症研究机构2013年出版的《世界癌症报告》显示,全球癌症发病数从2008年的1270万上升到2012年1410万,全球癌症死亡人数从2008年的760万上升至820万。目前,全世界发病率最高的癌症是肺癌,每年新增患者人数为120万。其次是乳腺癌,每年新增患者人数约100万。随后依次是肠癌,约94万;胃癌,约87万;肝癌,约56万;宫颈癌,约47万;食道癌,约41万等。

在所有癌症中,致死率最高的是肺癌、胃癌和肝癌,分别占癌症死亡人数的17.8%、10.4%和8.8%。此外,美国、意大利、澳大利亚、德国、荷兰、加拿大和法国等发达国家的癌症发病率较高,而北非、南亚及东亚一些发展中国家的发病率则较低。

发达国家和发展中国家的癌症谱和发病率存在差异。在发达国家,除了肺癌外,发病率最高的癌症分别是结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌;而在发展中国家,除了肺癌外,发病率最高的癌症依次为胃癌、乳腺癌和肝癌。在癌症的致死率方面,发达国家癌症死亡率最高的依次为肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌;而发展中国家癌症死亡率依次为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌。

令人吃惊的是,我国肺癌发病率和死亡率均居世界第一位,同时我国胃癌、肝癌发病率及死亡率均高于其他 发展中国家和发达国家。不过,我国乳腺癌的死亡率远低于发达国家,也低于其他发展中国家。

老龄化是我国癌症增多的主要原因,这与国际一致,国际上的62种主要癌症大部分在60~70岁后高发。而且,不良生活习惯、人口增加也是引发我国癌症增加的主要因素。例如,常见的患癌危险因素包括吸烟、膳食结构不合理、肥胖和缺乏体育锻炼等。

世界其他国家癌症人数增多的原因包括,老龄化、吸烟人数增多、体育运动减少、超重和肥胖、饮食中缺少蔬菜水果、职业性暴露和慢性感染、过多阳光暴露等。其中,烟草是最重要的致癌危险因素。

癌细胞的特点

——低温利于癌细胞的生长和扩散

美国罗兹韦尔帕克癌症研究中心的伊丽莎白•雷帕斯基研究小组发现,低温能够改变癌细胞的生长和扩散方式。

雷帕斯基等人比较了生活在22~23摄氏度和30~31摄氏度的几个常见癌症小鼠模型的肿瘤形成、生长率和转移,结果发现,在22摄氏度的相对低温下生活的小鼠比生活在30摄氏度下的小鼠癌细胞生长更快,更有侵略性。而且,寒冷环境会增加多种类型肿瘤的生长速度,如乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌等。

相对寒冷环境有利于肿瘤生长的原因在于,机体主要通过T细胞来识别并摧毁癌细胞,但癌细胞会通过产生抑制T细胞的信号来对抗T细胞的攻击。这种阻击与反阻击的过程会一直持续下去,直到一方胜利。寒冷和温度舒适的小鼠有相同数量攻击癌细胞的T细胞,但是,在寒冷环境中癌细胞可以抑制T细胞的杀伤力,让癌症生长和发展。相反,在温度舒适的环境下,小鼠体内的T细胞寻找癌细胞的能力更强,攻击性也更强,T细胞分泌的抗癌物质也更多,所以能较好地控制癌细胞的生长和发展。

这个发现对未来的癌症治疗有一些启示,即如果提高癌症周围的温度,可能有利于T细胞杀灭癌细胞。临床上很多抗癌方式也是依靠提高免疫系统的杀伤力而实现的。

发病机理

——一些相关蛋白的作用被发现,为药物研发铺路

癌症发生的原因一直是各国研究人员致力研究的重大课题。过去,研究人员发现,LIN28蛋白在生殖细胞癌,如睾丸癌、卵巢癌等的发病中起到很大作用。2013年英国剑桥大学的穆雷等人进一步证实,LIN28蛋白是促发生殖细胞癌的关键开关。所有的生殖细胞癌中都含有大量的LIN28蛋白,该种蛋白增多会降低let-7调节分子的水平;反过来,let-7调节分子水平降低,也会增加细胞中多种促癌蛋白的含量,其中包括LIN28蛋白。

这形成了一个恶性循环,在这个循环中,LIN28蛋白起着关键作用,是这个循环的开关,它影响着癌细胞的多种属性。不过,降低细胞内LIN28蛋白含量,或者直接增加let-7分子水平,是可以逆转这种恶性循环的。这两种方式都可以降低促癌蛋白的水平,抑制癌细胞生长。

发现生殖细胞癌发生的原因为其防治提供了方向,可以将LIN28蛋白作为一个重要的治疗标靶,研发靶向治疗新药,从而减少化疗毒性,提高患者的生存率。

另一个重要发现则是,中国科技大学和美国宾夕法尼亚大学研究人员合作,弄清了对P73蛋白的困惑。P73是P53家族蛋白成员之一,通常被视为一种潜在的肿瘤抑制因子。然而,P73在人类癌细胞中很少发生缺失或突变,反而呈现出高水平的表达。P73在癌细胞中高水平的表达是否有利于肿瘤细胞生长一直困扰着科学界。

中美研究人员发现,P73蛋白通过葡萄糖代谢旁路(磷酸戊糖途径),在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。高水平表达的P73使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性大大增强,激活了在正常细胞中较少被使用的代谢旁路——磷酸戊糖途径,细胞中大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗。这一代谢途径无法产生细胞生长必需的能量,而是产生大量戊糖与强还原剂还原型辅酶Ⅱ(NAPDH)。戊糖用于合成核苷酸,NAPDH则参与脂肪酸合成和清除一种对肿瘤细胞有抑制作用的氧化物,由此让肿瘤细胞无限制地生长。

在正常的有氧、无氧情况下,细胞分别进行有氧代谢和糖酵解,但肿瘤细胞无论在有氧或无氧情况下都通过糖酵解进行代谢,大量消耗葡萄糖,从而让癌细胞生长。因此,干预磷酸戊糖途径或许是治疗肿瘤的有效措施。

癌症干细胞

——胶质瘤干细胞、前列腺癌癌症干细胞致癌机理被探明

对癌症发生机理探索的更大成果是证实了癌症干细胞的存在和作用。

癌症干细胞假说于2001年提出。现在,研究人员采用谱系追踪技术证明了癌症干细胞广泛存在,最为典型的是3种癌症干细胞的发现,分别是神经胶质母细胞瘤癌症干细胞、鳞状皮肤癌癌症干细胞和小肠腺癌癌症干细胞。

美国得克萨斯州立大学西南医学中心的路易斯•帕拉达的研究小组发现,所有神经胶质母细胞瘤样本中至少有几个标记的细胞是干细胞。因为,癌症干细胞不会被标准化疗药物杀死,而且一旦停止药物化疗,这些癌症干细胞便能够引发新的肿瘤;而普通的神经胶质母细胞即可以被标准化疗药物杀死。而且,那些未标记的普通神经胶质母细胞起源于标记的癌症干细胞。

荷兰乌得勒支Hubrecht研究所的汉斯•克来弗斯等人发现,一种名为Lgr5+基因的细胞被视为肠腺瘤(肠癌的前兆)的生物根源,而这种基因也活跃于普通的肠道干细胞中。利用药物驱动的荧光素标志物表达系统,研究人员对小鼠进行观察,发现多种不同类型的肿瘤细胞其实是来源于同一干细胞,即癌症干细胞。而且,这些干细胞是肿瘤发展的驱动力。

比利时布鲁塞尔自由大学的塞德里克•布兰佩因的研究小组则对小鼠的乳头状瘤进行研究。他们主要标记单个肿瘤细胞以对癌细胞进行追踪。结果发现,细胞表现出两种不同的分工模式,它们要么在慢慢耗尽前分裂出少数细胞,要么产生许多细胞。换句话说,大部分的肿瘤细胞来自于癌症干细胞,这类独特的细胞亚群是肿瘤生长的驱动力。

这3项研究被视为最有力的证明癌症干细胞存在的证据,但还没有研究提供癌症干细胞导致癌症产生的机理。2013年后续的两项研究则给予了证明。

美国克利夫兰医学中心、凯斯西保留地大学和我国厦门大学的研究人员发现了神经胶质母细胞瘤癌症干细胞(又称胶质瘤干细胞,GSC)促成癌症的机理。GSC通过SDF-1/CXCR4信号轴朝着内皮细胞转化,随后在转化生长因子β(TGF-β)的作用下诱导生成血管周围细胞。而血管周围细胞则维持血管功能和肿瘤生长,这既是神经胶质瘤形成的机理之一,也是为何神经胶质母细胞瘤难以治愈的原因之一。

英国约克大学癌症研究中心主任罗曼•迈特兰德研究小组则发现了前列腺癌癌症干细胞致癌和促癌的机理。他们发现,前列腺癌干细胞存在DNA重组现象,其结果导致细胞内一种特异性的癌症相关基因ERG被不恰当地激活,触发了癌症干细胞更加频繁地自我更新,从而启动前列腺癌,或让癌症死灰复燃。

显然,癌症干细胞的发现为开发癌症靶向治疗药物,例如针对前列腺癌癌症干细胞或其他癌症干细胞的药物提供了方向。
 

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